1398年，朱元璋死后，皇太孙朱允炆继位，是为惠宗，年号建文。建文帝立刻与亲信大臣齐泰、黄子澄等密谋削藩。周王、代王、齐王、湘王、岷王等先后或被废为庶人，或被诛杀，同时以边防为名调离燕王的精兵，准备削除燕王。燕王朱棣本就不服这位乳臭未干的小皇帝，在心中早就有了称帝之念，这时在姚广孝的建议下以“清君侧”的名义，以“靖难”为号，发动靖难之役，最终占领了南京。建文帝在宫城大火中逃脱，入住深山削发出家。他本想卧薪尝胆等待时机抢回自己的皇位，没想到这位四叔做起皇帝头头是道，将整个大明江山管理得井井有条。他为了大明百姓免受战乱之苦，最后还是放弃了夺帝想法，从此隐居深山老林终其一生。

靖难之役胜利后，朱棣革除建文年号，继续使用“洪武”纪年，即建文四年改为洪武三十五年，同时下令尽复建文朝所改的一切成法和官制。次年1403年改元永乐，登极皇帝位，是为明成祖（仁宗时定庙号为太宗，世宗于嘉靖十七年九月改庙号为成祖）。

朱棣即位之后，武功昌盛，先是出击安南，后又亲自五入漠北攻打蒙古以绝后患。在文治上，成祖下令编写《永乐大典》，三年即成。永乐三年始，派郑和下西洋，规模空前，扩大了明朝的影响力。永乐五年（1407年），下诏在北京修建宫殿。永乐七年（1409年），成祖巡幸北京，在北京设立六部与都察院，并在北京为逝世的徐皇后设立陵寝，已经显示迁都的迹象。经过十几年的经营，北京初步得到了繁荣。1416年，朱棣公布迁都的想法，得到认同。永乐十五年开始大规模营造北京，永乐十八年宣告完工，永乐十九年正式迁都。朱棣统治期间史称永乐盛世。

1424年朱棣驾崩，由大儿子朱高炽继位，史称仁宗皇帝。仁宗在位1年病故，传位于宣宗。至明英宗幼年即位时，朝中有杨溥、杨士奇、杨荣主持政局，史称“三杨”。当时可用“海内清平，万邦来朝”八字形容。

1442年后，宦官王振开始擅权，1449年发生震惊天下的土木堡之变。明英宗的弟弟景泰帝果断任用于谦击败瓦剌，取得北京保卫战的胜利。后又经历景泰、天顺两朝的经营恢复，国力有所回升，到明朝中叶孝宗时期再次大治，此时政治清明，民生安康，对外复立哈密等卫，历史上称为“弘治中兴”。

到正德朝时又出现中衰，至嘉靖初期时重新推行新政，政治及国力一度有所恢复，但因嘉靖末年，君臣矛盾突出，社会各种矛盾萌发，倭寇闹事，鞑靼常犯边境，国力再次出现中衰。至隆庆年间徐阶、高拱等人推行新政，罢海禁，册封鞑靼俺答汗等人，史称隆庆新政。

到万历朝，在内阁首辅张居正的辅政之下实行改革，再度中兴。此时海内清平，又先后平定甘肃，贵州叛乱，并援救朝鲜击败侵朝日军，史称万历中兴。万历年间，经济繁荣，中国出现资本主义萌芽。万历朝中期始，皇帝怠政，官员更加腐化，地主阶级疯狂搜刮民脂民膏，导致江南民变的发生。万历四十四年，关外建州女真族努尔哈赤在赫图阿拉称“覆育列国英明汗”，国号“大金”（史称后金），成为后金大汗。此时的努尔哈赤已经侵占了大部分女真部落。1618年明万历四十六年，因为努尔哈赤认为明朝朝廷偏袒女真叶赫部而心生不忿的缘故，愤然颁布“七大恨”，起兵反明。至此，明朝开始走向衰亡阶段。